Una alternativa simple y práctica a FISH que no depende de la costosa instrumentación y experiencia en microscopía de fluorescencia se ha desarrollado y refinado desde 2000 y se llama Hibridación cromogénica in situ (CISH).  

Además de proporcionar una alternativa económica fácil de usar para FISH, los métodos de hibridación cromogénica tienen la clara ventaja de permitir la visualización del contexto del tejido, incluido el núcleo y la forma celular, junto con la señal de la sonda en la misma imagen. A diferencia de la mayoría de los reactivos de detección fluorescentes, los agentes cromogénicos utilizados en la mayoría de los métodos CISH son químicamente estables y no se desvanecen con el tiempo, lo que permite un fácil almacenamiento y un examen repetido de las muestras. 

Una variación cada vez más popular de las técnicas de hibridación in situ emplea la detección metalográfica. Aquí, la sonda de hibridación está vinculada a una enzima que provoca la neutralización y el depósito de metal, más comúnmente plata, fuera de la solución y en el sitio objetivo de la sonda (Hibridación in situ mejorada con plata, SISH). Si bien la mancha resultante tiene un solo color, negro, generalmente es densa, de grano fino y absolutamente estable.